大眾網記者 徐玲 通訊員 李鯤 王文斐 濟南報道
8月17日，山東大學齊魯醫院血液科彭軍、許書倩、王姝文團隊在國際血液學頂級期刊《Blood》（中科院一區Top，IF=23.9）發表了題為“Reduced SRSF1 Expression Correlates with LCKExon 8 Skipping and Impaired Treg Induction in Immune Thrombocytopenia”的研究論文論文。該研究首次揭示了mRNA可變剪接異常在免疫性血小板減少症（ITP）調節性T細胞（Treg）分化障礙中的關鍵作用，為揭示ITP的發病機制和靶向治療提供了全新視角。齊魯醫院博士研究生胡翔、冷少秋、劉燕為論文共同第一作者，彭軍、許書倩、王姝文為共同通訊作者。山東大學齊魯醫院為第一作者和通訊作者單位。
ITP是一種自身免疫出血性疾病，以血小板破壞增加和生成減少為特徵論文。Treg數量減少和功能缺陷是ITP免疫失耐受的核心環節之一。儘管Treg比例異常減少在ITP中已被廣泛證實，但其背後的分子機制長期未明。研究團隊透過對ITP患者和健康對照者的CD4陽性初始T細胞進行轉錄組測序，發現了廣泛的可變剪接失調，其中最為顯著的是LCK基因外顯子8的跳躍。機制研究進一步鑑定出剪接因子SRSF1透過直接結合LCK外顯子8決定LCK外顯子8的保留與跳躍。
進一步研究發現，ITP患者CD4陽性初始T細胞中SRSF1表達顯著降低，導致LCK外顯子8跳躍增加，產生了缺失外顯子8的LCK剪接異構體(S_LCK)論文。該異構體與ZAP70和CD3ζ的結合能力顯著減弱，導致TCR訊號傳導強度下降，最終損害Treg的正常誘導和功能。在體內驗證中，研究團隊將過表達外顯子8跳躍型Lck(mS_Lck)的CD4陽性初始T細胞與未轉導的脾細胞混合後，過繼轉移至輻照後的SCID小鼠中(主動型ITP小鼠模型)，出現了Treg比例顯著降低和血小板計數明顯下降，表明該剪接異構體在體內驅動了ITP樣Treg分化異常表型。
本研究建立了SRSF1-LCK剪接調控軸作為ITP中Treg功能障礙的核心分子通路論文。SRSF1的下調導致LCK外顯子8跳躍，進而削弱TCR訊號傳導和Treg分化，揭示了ITP免疫耐受失衡的新機制。這一發現不僅深化了對ITP發病機制的理解，更為ITP的治療提供了全新思路：靶向SRSF1-LCK剪接軸，特別是透過剪接調控(如反義寡核苷酸策略)，有望成為ITP乃至其他Treg相關自身免疫病的潛在治療策略。
該研究獲得了山東省科技廳、國家自然科學基金委等機構資助論文。
